絕大多數轉移性前列腺癌在診斷時都是對荷爾蒙有反應的，即會對荷爾蒙治療有效。轉移性前列腺癌可根據兩個關鍵的臨床因素進行預後分類，一是出現轉移的時間，是初次確診時就已存在遠轉移，還是確診後經過一段治療之後才出現遠轉移。二是腫瘤總量，確診後經過一段治療之後才出現遠轉移，尤其是腫瘤總量較少的病人，預後最佳。初次確診時就已出現遠轉移、腫瘤總量較多的病人預後較差。評估腫瘤總量的最佳方法，是利用PSMA正電子掃描量度每一個轉移腫瘤的體積。
荷爾蒙治療（主要是雄性激素剝奪療法/ADT）使用藥物來抑制睪丸雄性激素的分泌，一直是治療轉移性前列腺癌的主要方法。近年來，為了改善治療效果，聯合療法已成為新的標準治療方案。這些聯合療法包括使用ADT合併雄性激素受體通路抑制劑（ARPI）和ADT合併化療。多項臨床研究顯示，與單獨使用ADT相比，聯合療法可顯著提高總存活期和無惡化存活期，尤其適用於預後較差轉移性荷爾蒙敏感性前列腺癌患者。
對於腫瘤惡性程度最高，預後最差的病例，多項大型三期臨床試驗證實了結合ADT、ARPI和化療的「三重療法」可進一步延長存活期。一項薈萃分析整合了五項有隨機對照組的臨床研究計劃的數據，顯示「三重療法」能顯著改善整體存活期百分之二十六和無腫瘤惡化存活期百分之五十九。亞組分析顯示，高腫瘤總量和初次確診時就已出現遠轉移的患者獲益最為明顯。此外，「三重療法」也顯著延緩了荷爾蒙治療抗藥性的發生、疼痛惡化和骨骼斷裂等。「三重療法」的安全性與一般使用兩類藥物的聯合療法相似，主要副作用來自化療，尤其是骨髓毒性。
二○二二年三月，FDA批准了放射性Lu177（鑥177）PSMA療法用於治療已接受ARPI和化療的轉移性PSMA陽性前列腺癌患者。二○二五年八月，FDA擴大了Lu177 PSMA療法的適應症範圍，讓其提早用於已接受ARPI治療但尚未接受化療的轉移性PSMA陽性前列腺癌患者。最新的研究顯示，進一步提早使用Lu177 PSMA療法，與ARPI同期合併使用，效果更佳。一項轉移性前列腺癌的二期臨研究顯示，對比單獨使用ARPI藥物恩雜魯胺（enzalutamide），將Lu177PSMA療法與恩雜魯胺聯合使用，可降低死亡風險百分之四十五，從而改善總體存活率，並且能夠改善患者的生活質量。將Lu177 PSMA療法與恩雜魯胺聯合使用，可帶來更加顯著的腫瘤緩解，約四成患者的PSA下降超過一半，以及改善放射診斷檢查顯示的完全緩解和部分緩解率。
