![](https://ew-plus-static.hkhl.hk/prod/image/2023/9/8933a0a401714022a50874ec60f15abe.png?x-oss-process=image/resize,w_720,m_lfit)
十多年來,標靶藥物的快速研發,讓癌症病人有更多治療選擇。但是因為發展迅速,沒有足夠的時間對不同藥物進行比較和研究,因此很難確定最佳使用順序(應該先使用、其次使用哪種標靶藥物)或組合,成為腫瘤科醫生在臨床使用時,為患者選擇最有效標靶藥物的挑戰所在。在實踐中,腫瘤科醫生會根據個別患者的特殊情況,包括腫瘤類型、藥物的副作用、患者的其他健康問題和費用等作出決定。
藥廠為特定腫瘤研發第二代、第三代標靶藥物時,通常旨在應對使用上一代標靶藥物時產生的抗藥性基因突變。因此,根據開發順序使用這些不同世代的藥物是合乎邏輯的。但從另一個角度考慮,因為最新一代藥物通常是更有效的藥物,不提早使用最新一代藥物似乎不合邏輯。有專家建議從一開始就使用藥效最強的藥物,有專家建議保留藥效最強的藥物作為備用藥,以防病人對其他藥物產生抗藥性時無藥可用,這兩方面的學派都有其道理。
標靶治療過程中,在殺傷癌細胞所形成的選擇壓力下,癌基因出現進一步突變,可以繼續生存和繁殖,臨床表現就是抗藥性的出現。研究發現某些標靶藥會加快抗藥性癌基因突變的出現、增加新基因突變的機率和多樣性。基於以上考慮,腫瘤科醫生可以根據抗藥性基因突變的發生和發展來考慮標靶藥物的使用順序,針對在用藥後出現的抗藥性基因突變克隆,是否可以用序列上後期使用的藥物來應對。但是分子醫學現時的研究能力未能為這樣的安排提供支援及解決方案。
AlphaFold是Google DeepMind 和Isomorphic Labs開發的人工智能模型,可以預測生物分子的3D分子結構,有助對生物分子之間的相互作用研究。最新版本AlphaFold 3能夠預測蛋白質與其他分子(包括其他蛋白質、DNA、RNA、配體、離子和細胞內其他重要的分子)相互作用時出現的結構改變,將會為藥物研發帶來變革。
上述第二代和第三代標靶藥物用藥次序選擇的困境,就出現在針對ALK基因突變肺癌的口服標靶藥Alectinib和Lorlatinib上。雖然Lorlatinib可以對付Alectinib治療後出現的抗藥性克隆,但一些在使用Lorlatinib後可能會誘發的抗藥性基因突變,目前沒有任何藥物可以應對,也就是說Lorlatinib治療失敗後,可能會無標靶藥可用。標靶治療可能加速抗藥性基因突變的出現這難題,有望得力於AlphaFold 3等的人工智能新發展,加速解決。